清末，沧州的“一笑堂”郎中喜来乐治病救人，乐善好施，本与世无争，偏偏的，京城的靖王爷的格格得了重病被太医王天和宣布为绝症，靖王爷亲信鲁正明将喜来乐推荐到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格的救活，赢得靖王爷欢喜，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人，年轻漂亮的寡妇赛西施，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明终于用计将他留在京城，并把“一笑堂”搬到京城来开业。在京城，喜来乐屡屡以民间偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的声誉，后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医初食难安，他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”，后又屡屡在慈嬉太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以来自民间的智慧一次又一次的让王太医出了洋相，但他苦恼水已：同时行医人，为什么如此苦苦相煎？
　　为让喜来乐踏踏实实的呆在京城为自己瞧病，靖王爷让人把赛西施的饭馆“食为天”也搬到京城“一笑堂”对面，惹得本来就吃赛西施醋的喜来乐老婆胡氏很是烦恼，她想了种种招数，整治花心的喜来乐和衷情于老公的赛西施，瞧病时怪招儿妙点子不绝的喜来乐，在胡氏的整治面前，却频频狼狈，屡屡尴尬。
　　本来对中医不屑一顾的德国医生斯密斯，看到喜来乐奇奇怪怪但又是颇有奇效的治病法儿，目瞪口呆，而喜来乐瞅见斯密斯拿着刀剪锯钳给人开膛破肚时更是瞠目结舌，这一中一西两个郎中争着吵着竞成了朋友，到后来喜来乐陷入绝境时，斯密斯真搭救了他一命……
　　喜来乐虽然是个乡下土郎中，可也是忧国忧民的主儿，他恨日本人在甲午海战中杀了那么多的中国人，日本公使找他瞧病，他极尽捉弄手段。李鸿章找他瞧病，他却将刚刚签订了“马关条约”，割让了台湾的李中堂着实挖苦了一通，惹得李鸿章大怒几乎要了他的性命……
　　喜来乐的徒弟德福为在相好的姑娘面前显白，竞穿着皇上赏给师傅的黄马褂跑到前门大街乱逛，王太医借题发挥，以欺君之罪将喜来乐师徒二人打入死牢。慌了神的胡氏只得找赛西施商量营救事宜，赛西施冒险混进顺天府大牢，让喜来乐感动得一把鼻涕一把泪，发誓只要能活着出去，就立刻将赛西施明媒正娶迎回家为妾，赛西施随后又闯入刑部大堂，通过早年在沧州曾被喜来乐搭救、后科考为进士、在刑部当官的田魁，将喜来乐师徒营救了出来。但是一到了胡氏面前，喜来乐怎么也不敢开口提娶赛施为妾的事儿，这让满怀希望的赛西施十分伤感。有意于赛西施的田魁向赛西施献殷勤，赛西施赌气说要嫁给田魁，急得喜来乐百爪挠心。靖王爷出面当媒人，命令胡氏同意喜乐取赛西施为妾，不料胡氏宁死不屈，死活不准老公将赛西施娶进家门，靖王爷这才领教了胡氏的利害，狼狈而退。赛西施一气之下，关了饭馆，搬进了田魁府上，喜来乐大为失落、伤心。
　　盛夏，沧州一带闹瘟疫，灾民大量病死，朝廷派王太医为钦差前去督办，王太医与沧州药霸孟庆狼狈为奸，贪污药银，购置低劣草药，再加上灾民四处流浪，瘟疫东边消了西边又起，久不能复旨。喜来乐随靖王爷到沧州，他采用井泡草药法，不论灾民游荡到哪儿，都得喝水，只要喝井水就能治病，很快将瘟疫控制，王太医自叹不如，嫉恨越发利害。
　　戊戌变法失败，鲁正明作为变法死党，自杀未遂，气息奄奄。朝廷命喜来乐救活鲁正明，意图追查同党，鲁正明怕自己受不了酷刑招出暗中支持变法的靖王爷，求喜来乐将自己药死，喜来乐陷入极度矛盾之中，他最终还是给鲁正明下了死药，随即被王太医指为变法乱党，再次被押进刑部死牢。田魁为讨好慈禧太后和王太医，决心出卖自己的救命恩人，将喜来乐判为死刑。已经准备与田魁兴办结婚典礼的赛西施怒斥田魁忘恩负义，撕碎了婚书。关键时刻，胡氏将下毒药死鲁正明的罪名揽在自己身上，替喜来乐赴了九泉，临死前，她将老公和全部的家业托付给了赛西施……
　　民国初年，发配到黑龙江的喜来乐与赛西施一家人回到阔别十数的京城，重开起“一笑堂”。偏巧老年的王太医得了怪病。已经是气息奄奄，他的儿子王孝长跪在“一笑堂”门前，哀求喜来乐救其爷一命，喜来乐看在王孝孝心的份上，怀着复杂的心情为王太医开了救命的药方，但是，当王太医知道是喜来乐开的药后，他无颜吞咽被自己追杀、陷害了几十的喜来乐的救命药，更不愿意让自己的身体成为喜来乐比自己高明的证明，他将药罐打翻在地，羞愧难当的死去……